PLATO试验Steering Committee成员，美国Weill Cornell医学院

　　李为民教授

　　哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，心血管内科主任

　　《国际循环》：替格瑞洛是一种新型的ADP受体P2Y12抑制剂。请问替格瑞洛和氯吡格雷在药效动力学上有何不同？

　　Neal S. Kleiman教授：如你所说，替格瑞洛是一种新型的ADP受体P2Y12拮抗剂。过去15年中我们一直使用的氯吡格雷，是一种前体药物，就是说他必须首先经过一系列代谢过程，形成活性代谢产物与血小板结合，才能发挥药效。替格瑞洛是一种直接起效的新型药物，不需经过肝脏的代谢，因此也就不存在氯吡格雷使用中常见的个体间差异。我们知道，有许多基因变异会影响氯吡格雷的代谢率。最常见的基因变异可见于1/4的高加索人群；而在亚洲人群中则更为多见--高达1/2。这种变异的存在显著影响了患者对氯吡格雷的敏感性。事实上我们已经知道，这种变异不仅影响用药者对氯吡格雷的敏感性，而且影响着人体产生活性代谢产物的量；因而我们确信，在高危患者中，存在这种变异的患者尽管服用了氯吡格雷，仍然面临着发生缺血事件的风险。除了基因变异，其他外界因素如一些常用药物，也会影响患者对氯吡格雷的敏感性。因此新型P2Y12拮抗剂尤其是替格瑞洛的优势之一，就是其敏感性非常确定。这一问题并未完全消除，但已不再重要。替格瑞洛和其他药物的另一区别在于，虽然是口服给药，但他是一种真正的竞争性拮抗剂，其生物半衰期较氯吡格雷代谢物更短。例如，当患者需要手术时，可以在更短时间内中止药物作用而施行手术，无疑这比使用氯吡格雷更为安全。

　　李为民教授：我同意Neal S. Kleiman教授的观点。替格瑞洛用于心肌梗死患者起效更快；其另外的优势，正如Neal S. Kleiman教授所言，一旦需要，服用替格瑞洛的患者可以在更短时间内接受手术，这对计划接受心血管手术的患者来说是非常便利的。

　　Neal S. Kleiman教授：目前大家还在讨论替格瑞洛是否存在抗血小板效应之外的益处。包括我本人在内的许多人仍对此保留着疑问，但这种可能性是确定存在的--替格瑞洛的一些腺苷激动剂特性，在缺血事件中有可能发挥挽救心肌的作用。当然，对此还没有明确答案，仍存在争议。

　　《国际循环》：在动物模型或人类试验中有无观察到这种获益？

　　Neal S. Kleiman教授：在生物化学研究中可以观察到。PLATO试验中很重要的一个发现是，替格瑞洛非常确定地降低了总死亡率。这是否只是一个偶然发现，以及其机制是什么，目前尚不得而知。

　　李为民教授：如果服用替格瑞洛的患者病情危重而需行心血管手术，手术需延迟多久？

　　Neal S. Kleiman教授：一般建议延迟3~4 d，而服用氯吡格雷着至少需延迟5 d；但即便延迟5 d，患者出血的风险仍然较高。因此，对考虑可能手术的患者，使用替格瑞洛更为方便。

　　《国际循环》：我们知道美国和欧洲已经更新了STEMI和NSTEMI-ACS治疗指南，PLATO试验对指南建议产生了何等影响？

　　Neal S. Kleiman教授：替格瑞洛适用于急性冠状动脉综合征患者；而不建议接受支架置入的稳定性冠心病患者使用。

　　《国际循环》：PLATO试验结果对临床实践有何指导意义？

　　Neal S. Kleiman教授：PLATO是一项非常有说服力的阳性结果临床试验。该试验是紧随另一种P2Y12拮抗剂--普拉格雷的阳性结果研究之后实施的。总体而言，这2项试验提示，高危的急性冠状动脉综合征患者使用新型P2Y12拮抗剂，获益非常明确。至少在美国，多数医生认同这一结论。由于临床医生通常在亲自使用过之后才会认可，所以一个药物的推广使用总是要比器械更慢一些。因此我们可以看到，新型药物的普及比我们预期得要慢，这与其他许多药物所经历的过程并无不同。在美国面临的另一个重要因素是成本，我相信在亚洲也面临同样的问题。

　　李为民教授：基于临床试验结果以及美国和欧洲指南的更新，2012中国NSTEMI-ACS和PCI指南也对替格瑞洛作出了I类推荐。但多数中国医生对替格瑞洛还不熟悉，我认为将来中国医生不断积累替格瑞洛的临床应用经验、增进对该药物的理解，是非常重要的。

　　Neal S. Kleiman教授：教育医生总是具有挑战性。医生和其他行业的的人员总是难以抽出足够的时间和精力来接受再教育，但这是一项重要的工作，因为这就是医学不断发展提高的途径。

　　《国际循环》：当然，这也是我们进行本次专访的目的之一。请问在什么情况下应考虑联合使用替格瑞洛和阿司匹林进行抗血小板治疗？

　　Neal S. Kleiman教授：对急性冠状动脉综合征患者来说，替格瑞洛是非常重要的药物。要认识到，研究数据表明替格瑞洛可显著改善患者的结局，即使是非常早期病变的患者。同时我们还要牢记，这种病变在我们治疗的患者中非常多见，我们在医院每天都会看到多次。

　　我们首先要做的是对患者进行死亡、心肌梗死和卒中风险的分层。如为高危，则应考虑使用新型的P2Y12拮抗剂。其次要考虑出血风险，若出血风险为高危（即活动性出血或近期的出血史），则对使用该药物应持非常谨慎的态度。普拉格雷研究显示，若患者为高龄（75岁左右）或低体重（<60 kg）、或既往有脑血管病史，则使用标签剂量的普拉格雷会面临严重的问题。对此类患者，使用替格瑞洛似乎更易于管理。另一种情形是，如果尚不清楚患者冠状动脉的解剖情况而我们想要治疗或给予患者预负荷剂量的抗血小板药物（正是PLATO试验的研究人群），应使用替格瑞洛；而对于STEMI或冠状动脉解剖已明确的患者，可考虑使用普拉格雷。

　　《国际循环》：您如何区分将接受PCI/CABG的患者和仅内科治疗的患者？

　　Neal S. Kleiman教授：这非常重要。PAOTO试验中确有患者接受药物治疗而未行任何血运重建手术。替格瑞洛组患者的获益优于氯吡格雷组。

　　李为民教授：对于氯吡格雷抵抗的患者，您是否认为应将替格瑞洛作为第一选择？

　　Neal S. Kleiman教授：就目前而言，答案是否定的。试图回答这一问题的每一项试验，均未得到获益的证据。所有3项研究结果都是阴性的。这些研究都不完美，都缺少一些重要的东西。在这些研究中，事件发生率极低，以至于无法确定是否存在差异。因此，截至目前的证据不支持这么做。证据提示我们，应基于患者的人口统计学特征和临床表现，综合考虑作出决策。

　　《国际循环》：不论使用任何抗血小板药物，出血是人们担心的主要问题。医生在使用替格瑞洛时，应采取何种措施降低出血风险？

　　Neal S. Kleiman教授：原则上，在开始治疗前应首先评估患者的出血风险，确定患者不存在任何活动性出血或抗血小板药物的禁忌证。其次要警惕患者可能在同时服用的其他药物。我们知道在医院里，经常对急性期的ACS患者超剂量使用某些药物，美国CRUSADE注册研究数据显示，超剂量使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂和低分子肝素是非常常见的现象，在女性和高龄患者中尤甚。而过量用药会导致死亡风险相应升高，因此我们必须警惕患者同时在接受多少种药物。

　　李为民教授：氯吡格雷和替格瑞洛治疗时出血风险的监测是否有很大差异？

　　Neal S. Kleiman教授：就我个人而言，解读这些数据非常困难。如果患者将接受旁路手术，那么显然是不同的；如若不然，当然另当别论。在不考虑旁路手术的情况下，这是符合逻辑和非常直观的，我认为我们在解读研究数据时应非常谨慎，尤其要避免过度解读。

　　李为民教授：中国和美国似乎有所不同。例如，对多支血管病变尤其是左主干病变，我们多选择PCI，美国是否如此？

　　Neal S. Kleiman教授：总体上我们选择旁路手术，但近年来，左主干支架置入开展得越来越多，至少SYNTAX研究结果是令人鼓舞的。正在进行中的一项大型试验--EXCEL正是为了回答这一问题。因此，我们仍将旁路手术作为常规选择，但无保护左主干支架置入正在获得越来越多的认可。

　　李为民教授：在将来治疗较高SYNTAX积分的患者时，我想我们会使用替格瑞洛。

　　Neal S. Kleiman教授：这是重中之重，我认为你的想法切中要害。

　　《国际循环》：目前还没有结合SYNTAX积分使用这类药物的建议？

　　Neal S. Kleiman教授：没有。SYNTAX积分并不能决定对这类药物的使用。但SYNTAX积分决定了我们怎样治疗患者，而使用何种药物取决于你对该患者的治疗计划。这是间接的影响。

　　《国际循环》：在中国这是一个全新的药物，您能否介绍一下其不良反应的概况？

　　Neal S. Kleiman教授：有2种与抗血小板活性无关的不良反应：呼吸困难和房室传导阻滞。PLATO试验选择了我们认为这类风险本应最低的患者，而结果却显示呼吸困难更为多见。我们还不清楚其内在机制--可能与替格瑞洛的腺苷样活性有关。然而幸运的是，这种令人烦恼的并发症并不严重，患者并不会发展为呼吸窘迫。需要指出的是，我们看到的这些呼吸困难患者，由于本身存在冠心病和左室功能不全，需要进行一些检查以明确为何出现呼吸困难。同样幸运的是，另一隐忧--房室（AV）传导阻滞也不严重，并不增加需起搏器治疗的风险。我们同样认为可能是腺苷样活性导致了这一并发症。我们使用腺苷可增加AV结传导阻滞以中止室上性心动过速。因此，这不是一种严重并发症，至少在PLATO受试者中不是，并且对患者结局未产生任何不良影响。我们需要对其保持谨慎，但幸运的是这些不良反应虽带来些许麻烦，却并不招致威胁。

　　《国际循环》：那么对于存在AV传导阻滞或因COPD而出现呼吸困难症状的患者，您还使用这些药物吗？

　　Neal S. Kleiman教授：当然不。也许有一天会有人在此类志愿者中证实用药是安全的--我认为这完全可能，但基于目前的知识，我会在这类患者中避免使用替格瑞洛。

　　李为民教授：在中国还没有使用该药物的足够证据，我期待未来会有更多的前瞻性临床试验数据指导我们的临床实践。在我所从事的介入领域，当然需要好的新型药物，我想替格瑞洛正是其中之一。