编者按：前蛋白转化酶谷草杆菌蛋白酶（PCSK9）抑制剂近年来，在心血管界可谓大放异彩，2017年首个PCSK9抑制剂临床研究“FOURIER研究”[1]横空出世，开启了降脂治疗的新篇章，这项具有里程碑意义的研究首次证实了PCSK9抑制剂依洛尤单抗不仅可在优化他汀治疗基础上进一步显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且可取得显著的心血管终点获益，减少心源性死亡、心肌梗死、卒中等事件的风险。
后陆续发布的FOURIER研究的亚组分析为依洛尤单抗的临床应用提供更多有价值的信息，让临床医生能够识别出更有可能从依洛尤单抗治疗中受益的患者，让治疗更加有的放矢，游刃有余。2020年美国心脏病学协会科学年会（AHA）上再次公布了关于FOURIER研究的亚组分析，为依洛尤单抗的临床治疗再添新证据。下面让我们一起欣赏一下精彩的研究内容吧！
研究背景
2017年“FOURIER研究”[1]首次证实了依洛尤单抗显著的降脂及心血管保护作用，《2018年AHA血脂管理指南》[2]推荐：在极高危动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中，降脂治疗不达标时，应用PCSK9抑制剂进行治疗，可以改善患者预后，减少心血管事件发生。LDL-C作为PCSK9抑制剂降脂疗效的主要评价指标，其下降程度与LDL-C基线水平是否有关？仅仅将极高危患者作为治疗人群而忽略高敏肌钙蛋白（hsTnⅠ）的临床作用是否合理？2020AHA“FOURIER研究”的亚组分析给出答案！
研究目的
01、明确PCSK9抑制剂降低LDL-C的程度与基线LDL-C水平是否相关。
02、明确是否能将hsTnⅠ纳入ASCVD患者危险分层评价体系，从而将一部分非极高危患者纳入进极高危人群，并且明确这部分人群是否能通过PCSK9抑制剂的治疗获益。
FOURIER研究设计
FOURIER研究[1]共入选27 564例具有明确心血管病史（心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病）且优化他汀治疗基础上LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl的患者，随机分两组，一组予以依洛尤单抗治疗（每两周1次，每次140 mg或每月1次，每次420 mg）（13 784例），另一组予以安慰剂治疗（13 780例），主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建，随访中位数26个月，共计25 847例患者完成随访，纳入最终分析。
亚组分析结果1：基线LDL-C越低，依洛尤单抗治疗获益越大，LDL-C降幅越大
通常我们认为LDL-C的下降程度是由药物本身决定的，个体差异性不大，那么对于不同基线LDL-C的水平，依洛尤单抗治疗是否存在差异？降脂幅度是否相同？FOURIER 研究者Daniel P教授给了我们一个答案[3]：
图1：不同的基线LDL-C水平对应的降脂治疗获益
通过依洛尤单抗治疗组及安慰剂组两组之间LDL-C改变程度的差值计算LDL-C的百分比降幅，利用广义线性模型进行分析。图1可见：随着基线LDL-C水平的下降，降脂治疗带来的获益越大，LDL-C的百分比降幅越大。对比基线LDL-C 130 mg/dl和70 mg/dl，应用依洛尤单抗治疗，降脂幅度提升6.6%，这一幅度要显著高于辛伐他汀或依折麦布。
图2：潜在的机制假设图解
对这一现象，研究者也给出潜在的机制假设（图2），当肝内LDL-C水平降低时，胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）水平会上调，SREBP-2水平的上升会使LDL受体水平上调，通过负反馈调节，PCSK9的水平会上升，在这种情况下，PCSK9抑制剂依洛尤单抗的作用会被放大。因此，出现了基线LDL-C水平越低，依洛尤单抗治疗效果越好，这一现象。
亚组分析结果2：hsTn Ⅰ升高的低风险ASCVD患者，依洛尤单抗治疗获益与极高危患者相似
《2018年AHA血脂管理指南》[2]推荐：在极高危ASCVD患者中，降脂治疗不达标时，应用PCSK9抑制剂进行治疗（I-B推荐）。
FOURIER研究者Nicholas A[4]将hsTnⅠ=6 ng/L[5]作为阈值，重新分为4组，hsTnⅠ<6 ng/L的非极高危ASCVD患者（1775例），hsTnⅠ≥6 ng/L的非极高危ASCVD患者（583例），hsTnⅠ<6 ng/L的极高危ASCVD患者（13 051例），hsTnⅠ≥6 ng/L的低危ASCVD患者（6815例），比较4组之间心血管事件发生风险及依洛尤单抗治疗的绝对危险度减少率（ARR）。
图3：根据hsTn Ⅰ及ASCVD风险分组的年心脏不良事件发生率
图3可见，在非极高危ASCVD患者中，当hsTnⅠ≥6 ng/L时，年心脏不良事件发生率明显上升，达到3%以上。研究者在FOURIER研究人群中将hsTnⅠ=6 ng/L作为风险阈值是合理的。
图4：根据hsTn Ⅰ及ASCVD风险分组的心脏不良事件发生率
图4可见：根据hsTn Ⅰ是否≥6ng/L及ASCVD风险分为4组，比较彼此间心脏不良事件发生率。可以看出，hsTn Ⅰ≥6 ng/L的极高危ASCVD患者心脏不良事件发生率最高（3年21.7%），hsTn Ⅰ<6 ng/L的非极高危ASCVD患者发生率最低（3年6.9%）。hsTn Ⅰ≥6ng/L的非极高危ASCVD患者和hsTn Ⅰ<6 ng/L的极高危ASCVD患者事件发生率相似（3年发生率：12.2% vs 12.4%）。
图5：根据hsTn Ⅰ及ASCVD风险分组的心血管事件风险
图5可见：在hsTn Ⅰ没有升高的低危ASCVD患者中，应用依洛尤单抗治疗，心血管事件发生的绝对风险并没有下降；但是在hsTn Ⅰ升高的低危ASCVD患者中，应用依洛尤单抗治疗，心血管事件发生的绝对风险显著下降（ARR=2.0%），这一下降程度与极高危患者应用依洛尤单抗治疗的收益基本相同（hsTn Ⅰ<6 ng/L: ARR=1.8%；hsTn Ⅰ≥6 ng/L: ARR=2.1%）。
结 论
基线LDL-C水平越低，降脂治疗带来的获益越大，LDL-C的百分比降幅越大。
hsTn Ⅰ≥6 ng/L时，低危ASCVD患者的不良心脏事件发生率显著上升，可将这一部分的低危ASCVD患者纳入至极高危组。
hsTn Ⅰ≥6 ng/L的低危ASCVD患者应用依洛尤单抗治疗，受益与极高危ASCVD患者相似。
虽然《2018年AHA血脂管理指南》[2]仅推荐在极高危ASCVD患者中应用PCSK9抑制剂进行治疗，但是随着越来越多研究的开展，依洛尤单抗的应用范围变得越来越广。2020年AHA会议上FOURIER研究的亚组分析再一次给临床降脂带来了新视角！
对于hsTn Ⅰ≥6 ng/L的低危ASCVD患者，我们不得不重视，这一部分患者，很多是因为LDL-C并没有达到标准而被划分入非极高危患者，没有去进行依洛尤单抗治疗，而在TnI的指导下，这一部分被识别出来，去进行治疗，同时这一部分人群基线LDL-C低，依洛尤单抗治疗效果好，获益大。
因而对于LDL-C较低，而hsTn Ⅰ≥6 ng/L的低危ASCVD患者，我们必须更加重视，这一部分群体易被忽略，但是心血管风险并不低于极高危患者，而且进行依洛尤单抗治疗的受益大！及早依洛尤单抗治疗，为患者健康保驾护航！
2017年FOURIER研究结果的横空出世，为降脂治疗带来了里程碑式的药物，PCSK9抑制剂依洛尤单抗，随着研究的进一步分析，我们相信依洛尤单抗的适应证会越来越宽，为越来越多心血管患者带来曙光！
参考文献
1. Marc S Sabatine， et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
2. Grundy SM， et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 25;73(24):e285-e350.
3. Daniel P， et al. Abstract MP461. AHA 2020. November.
4. Nicholas A， et al. Abstract MP512. AHA 2020. November.
5. Cavender MA， et al. Serial Measurement of High-Sensitivity Troponin I and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus in the EXAMINE Trial (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard of Care). Circulation. 2017 May 16;135(20):1911-1921.
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