西班牙巴塞罗那当地时间8月28日下午，在2017年欧洲心脏病学学会（ESC）年会开幕式后的首个最新临床研究（LBCT）专场上，众所期待的evolocumab心血管结局试验的亚组分析（FOURIER）研究首先登场。最新数据展示了evolocumab在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）到非常低方面的疗效及安全性结果。来自美国波士顿布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）TIMI研究小组和心血管内科的资深研究员Robert P. Giugliano博士介绍了这些数据，该研究同时刊登在《柳叶刀》（Lancet）上。

    复旦大学附属中山医院心内科钱菊英教授 点评

    FOURIER研究最新公布的亚组数据证实，随访2.2年后，心血管事件（包括心血管死亡、MI和卒中）的风险随着LDL-C的水平降低而逐渐下降，LDL-C＜0.26 mmol/L（10 mg/dL）的患者的心血管事件风险比LDL-C≥2.6 mmol / L（100 mg/dL）的患者低40％以上。该研究结果表明，降低LDL-C似乎基本上没有底部效应，更低的LDL-C水平意味着更大的风险降低。在高风险患者中，降低LDL-C水平至远低于最常见的1.8 mmol/L的治疗目标（70 mg/ dL）可以进一步降低不良心血管事件的风险，并且没有增加安全问题。FOURIER研究数据让我们思考，是不是未来在ASCVD患者中，LDL-C 水平是否应比目前的治疗目标降得更低些，相信这将是研究的又一个焦点。

    FOURIER研究回顾

    早在2015年，美国食品和药品管理局（FDA）已经批准evolocumab用于降低LDL-C。为进一步证实evolocumab是否能够通过降低LDL-C来进一步降低患者可能存在的心血管风险，研究人员开展了FOURIER研究。FOURIER研究是一项跨国的Ⅲ期双盲随机对照试验。旨在评估与安慰剂加他汀治疗相比evolocumab联合他汀类药物治疗是否能够减少心血管事件的发生。其结果提示当患者接受有效他汀治疗时，联合PCSK9抑制 evolocumab能够有效、安全的降低主要心血管事件的发生。比现有LDL-C控制标准更低的LDL-C水平将使患者获益更多。

    FOURIER研究新探索

    Robert P. Giugliano博士在ESC2017年会上介绍，研究人员接着进一步分析了FOURIER试验的亚组数据。研究方法为预先设定的二次分析来自随机化的FOURIER试验的25 982例患者，观察4周时LDL-C浓度所达到的水平与随后的心血管结果之间的关系（主要终点是复合心血管死亡、MI、卒中、冠状动脉血运重建或不稳定心绞痛事件；关键次要终点是复合心血管死亡、MI或卒中事件），并且在中位数为2.2年的随访中观察预设感兴趣的安全事件。应用多变量建模来校正基线与LDL-C降低相关的因素。

    结果显示，在2013年2月8日-2015年6月5日期间， FOURIER研究中27 564例患者被随机分配至不同的治疗组。在4周时，1025例（4％）患者没有测定LDL-C，557（2％）已经发生主要终点事件，或者在第4周访视前发生预先指定的安全事件之一。在剩余的25 982例患者（其中随机分配的94％）中，13 013被分配至evolocumab组，12 969名被分配至安慰剂组。在第4周时，不同LDL-C水平患者的例数及其在总受试者中所占比例见图1，在4周时有2669例（10%）患者达到LDL-C＜0.5 mmol / L的水平，其第4周时的平均LDL-C为0.36 mmol / L。由图1清晰可见，evolocumab组受试者的LDL-C水平显著低于安慰剂组，而且绝大多数LDL-C＜0.5 mmol / L的患者都来自于evolocumab组。

  图1、FOURIER研究再分析中，4周时不同LDL-C水平患者的例数分布

    对于所有受试者，根据其第4周时不同LDL-C水平从低至高将受试者分为5组（＜0.5 mmol/L、0.5-1.3mmol/L、1.3-1.8mmol/L、1.8-2.6mmol/L、≥2.6mmol/L），其在之后的随访中LDL-C水平的变化趋势如图2，可见在随后的164周中，各组的LDL-C水平基本保持平稳状态。

    图2、FOURIER研究再分析中，第4周时根据不同LDL-C水平分为5组，在其后随访中LDL-C水平的变化趋势

    若进一步分析以上的5组中的患者有多少来自evolocumab组，结果表明大部分LDL-C水平较低的患者都来自evolocumab组，而LDL-C水平较高者只有很少的患者来自evolocumab组（见下表），这再次印证evolocumab组较安慰剂组的LDL-C水平显著降低。

    表1 根据LDL-C水平分组来观察各组接受evolocumab治疗患者所占百分比

    最后研究者对于第4周时LDL-C水平与随后心血管事件发生风险之间相关性分析进行了回归模型分析，其结果显示，随着LDL-C水平的降低，相应的心血管事件发生风险呈稳定下降的趋势（β系数p= 0.0012），甚至当LDL-C达到第一百分位数水平（LDL-C＜ 0.2 mmol/L，图3A）时，这种相关性仍持续存在。在次要终点中，这种相关性也同时存在（图3B，β系数p= 0.0001）。

    图3、第4周时的LDL-C浓度与主要终点（A）和的次要终点（B）之间关系的回归模型

    而在安全性方面，在所有严重不良事件或其他预先指定的安全事件中，第4周时的LDL-C水平和安全性结果之间未观察到显著的相关性。这显示在有效降脂的同时，evolocumab也是安全的；并未因为更强的降脂效果而增加任何不良事件的风险。

    总之， LDL-C浓度达到较低水平与心血管结局风险降低之间呈现一致的显著相关性。并且在中位随访为2.2年，LDL-C浓度非常低时也没有安全问题，不过长期维持极低LDL-C的安全性有待于更长时间的随访观察。这些数据最大的意义就在于提供数据支持心血管疾病患者进一步降低LDL-C至远低于目前推荐的目标。