编者按：动脉粥样硬化炎症假说，似乎为动脉粥样硬化病变的胆固醇理论提供了重要补充。OCC 2018大会，上海长征医院心血管内科梁春教授从动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）精准治疗的独特视角，介绍了AS抗炎治疗新机制。

上海长征医院 梁春教授

　　“ST段是否抬高”作为“急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）”的临床分型和诊断的标准，已接近一个世纪，人们对AMI的“斑块破裂、血栓形成”机制已根深蒂固。但数据表明，仅仅1/3的急性冠状动脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）患者与斑块破裂学说相关^[1-2]；在美国，约1/5的ACS患者冠状动脉造影检查未见明显冠状动脉血栓形成，也启发了我们对炎症新机制的关注[^3-4]。

 

　　但抑制炎症反应能否减少心血管事件发生还是悬而未决的问题。临床流行病学证据表明，动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）与炎症标志物如白细胞介素[IL-1、IL-6、可溶性ICAM-1、纤维蛋白原及高敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）]水平相关。以炎症标志物及临床终点为观察对象的抗AS治疗方案数据，均来自于阿司匹林或他汀类药的临床随机试验。但这些药物功能多样，既可减少炎症反应，也可抑制血小板功能或显著降低低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及hs-CRP水平，不能直接证明抑制炎症反应可减少心血管事件发生，包括以普伐他汀为主的CARE研究、以洛伐他汀为主的AFCAPS/Tex-CAPS研究和以瑞舒伐他汀为主的JUPITER研究等，但共同的结论是：同时降低LDL-C和hs-CRP的患者相较于单纯LDL-C或hs-CRP降低的患者获益更大^[5]。

 

　　虽然，站在现有临床研究、动物实验、基因学及病理学证据基础之上，利用已知对血脂或血小板功能无影响的抗炎药物，设计一系列“心血管炎症反应抑制临床试验”来验证AS炎症假说，以实现该假设从实验室到临床的转化理论上切实可行，真实世界的研究结果却差强人意。对炎症学说转化为临床获益最有价值的研究——CANTOS研究，其结果的公布，也使抗炎治疗未来继抗血小板治疗、强化降脂治疗之后可能成为ACS精准治疗的新开端。

 

　　炎症作为AS性病变的触发机制再评估

 

　　众所周知，在动脉粥样硬化性疾病（Atherosclerotic disease）的发病机制中，胆固醇理论是公认的重要理论，炎症机制也起到了一定作用。炎症是人体对病原微生物、有毒物质和异常变性/坏死组织或细胞成分侵害机体时的抵御反应，也是机体组织的修复过程。以血栓或动脉粥样硬化为转归的患者中至少50%的特异危险度来源于炎症反应。大量基础研究证实，炎症细胞和相关信号通路的激活促进粥样斑块的形成，加重斑块不稳定性^[6-7]。Meta分析显示，如果将hs-CRP作为炎症检测的主要标志物，与hs-CRP有关的危险程度远大于高血压和高胆固醇血症。这也让我们开始思考，除控制血压和胆固醇之外，怎样才能有效抗炎治疗，以达到早期靶向防控AS性疾病的作用。

 

　　虽然，我们有一些有价值的基础研究结果和meta分析报告，但炎症假说一直没有得到临床治疗的验证，既往抗炎治疗（例如抗生素）、抗氧化治疗（例如β-胡萝卜素）等均未获得阳性结果，他汀基础上联合脂蛋白相关磷脂酶A2特异性抗体的治疗也未获得预期阳性结果。什么导致炎症学说陷入冰火两重天的境地？抗炎治疗选择的靶点和强度或许是成败毫厘之间的关键。

 

　　将ACS患者精准化管理治疗按照发病机制进行分类，可分为：①斑块破裂伴随全身性炎症；②斑块破裂不伴全身炎症；③斑块侵蚀；④没有斑块、血栓，这样分类的依据使我们更重视炎症机制，并将其视为斑块纤维帽和脂质核心脆弱与否的关键触发机制，机制假想图如下：

 

 

　　IL-1β成为抗炎治疗新靶点

 

　　既往致ACS事件的炎症因子总是围绕C反应蛋白（C reactive protein，CRP）展开研究^[8]，但特异性不强。1972年，Igal Gery 教授发现了 IL-1蛋白^[9]，IL-1家族共有11个成员：IL-1α、IL-1β、IL-1 receptor antagonist（IL-1Ra）、IL-18、IL-33和IL-1F5~IL-1F10。IL-1β主要由单核细胞和巨噬细胞合成，静息状态下以蛋白前体形式存在，受到应激可经半胱天冬酶 -1（caspase-1）剪切变为活化形式。IL-1β与细胞膜表面的1型IL-1受体（Type 1 IL-1 Receptor，IL-1R1）及白细胞介素受体协同蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP）结合，形成 IL-1R1-IL-1RAcP-IL-1β受体复合物，发挥生物学效应。IL-1β在炎症通路中起重要介导作用，是炎症瀑布链中的上游因子，IL-1β的激活增加IL-6的表达，继而提高CRP水平。研究显示，IL-1β通过募集炎症细胞、调节炎症因子的表达和细胞外基质成分参与心肌梗死后心肌重构和电重构[^10]。因此，IL-1β成为独立于抗LDL-C之外抗炎治疗的新靶点。而已公布试验结果的CANTOS研究和正在开展的CIRT研究均可能对临床抗炎治疗作为抗AS性疾病治疗的里程碑式的意义。

 

　　CANTOS研究

 

　　Canakinumab（卡纳单抗）作为重组人抗人IL-1β单克隆抗体研制成功，其与人类 IL-1β特异性结合，封闭其介导的IL-6及CRP诱发的免疫反应和致炎作用，显著降低hs-CRP水平，半衰期可达26天^[11]。在上述基础理论上，由美国布里格姆妇女医院心血管疾病预防中心主任Paul Ridker博士领衔开展了CANTOS研究，随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模多中心设计，共入选来自39个国家的10061例合并hs-CRP升高（＞2 mg/L）的心肌梗死患者，平均3.7年的随访，每3个月对患者进行皮下注射Canakinumab。研究结果显示： Canakinumab可在标准药物治疗基础上，将心肌梗死后心血管事件风险进一步降低 15%。该研究首次直接证明抗炎药物可减少心血管疾病的发病，研究结果于2017年ESC年会上公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》^[12]，该研究也为动脉粥样硬化的炎症假说提供了直接证据，为后续更多炎症靶向药物的开发提供了依据。Canakinumab是首个也是目前唯一的经随机双盲临床转归终点研究证实的，可显著降低目标人群心血管风险的抗炎药物。CANTOS研究也特别分析了一个亚组：应用Canakinumab治疗后，与CRP水平仍然保持在3 mg/L的患者相比，CRP水平降至2 mg/L以下的患者不良心血管事件减少更为明显。因而，他汀治疗后LDL-C达标但CRP水平仍升高的患者，未来，可考虑进一步抗炎治疗，或许这些患者是目标治疗对象。

 

　　CIRT研究

 

　　国家卫生研究院（NIH）批准了CIRT（Cardiovascular Inflammation Reduction TriaI）研究主要验证与安慰剂对比，甲氨蝶呤（Methotrexate，LDM）10~20 mg/周是否减少合并有糖尿病或代谢综合征的心肌梗死后患者的终点事件。该研究将纳入7000例美国与加拿大患者，分两组给予常规处理（如双联抗血小板、他汀、J3受体阻滞剂、ACEI或ARB、抗凝剂）加安慰剂组，或常规处理和LDM 组。LDM 起始剂量为15 mg/周，在4周内滴定至20 mg/周，同时两组患者每天补充1 mg叶酸，然后，随访3~5年，主要复合终点为非致死性再发心肌梗死、卒中和心血管病死率，次级终点为全因死亡率、新发糖尿病和其他血管事件。研究结果还有待公布。

 

　　展望

 

　　“病理学之父”德国医学家Rudolf L. K. Virchow总结到，“动脉粥样硬化是胆固醇引起的慢性炎症反应”。胆固醇理论仍是动脉粥样硬化病变的基础，其主要强调胆固醇在动脉粥样硬化以及动脉粥样斑块形成过程中的核心作用，但如果没有炎症反应参与，斑块也很难形成。换言之，胆固醇是形成动脉粥样硬化斑块的主要原料，而炎症反应和氧化应激是促进胆固醇进入血管内膜，并在血管内膜里形成斑块必不可少的机制。所以，炎症机制的明确是对胆固醇理论的一种完善和更深入的解释，而不是取代了胆固醇理论，两者并不矛盾。CANTOS研究结果进一步完善了AS性疾病的完整理论体系，其研究结果让我们距离AS性疾病精准化治疗更进了一步；伴随着未来CIRT研究结果的逐渐公布，抗炎治疗靶点的明确和新型抗炎药物的研发将会成为抗动脉粥样硬化治疗的新靶点。

 

　　参考文献

　　[1] Arbustini E， Dal Bello B， Morbini P， et al. Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction. Heart. 1999;82(3):269-72.

　　[2] Bentzon JF， Otsuka F， Virmani R， et al. Mechanisms of plaque formation and rupture. Circ Res. 2014；114(12):1852-66.

　　[3] Niccoli G， Montone RA， Cataneo L， et al. Morphological- biohumoral correlations in acute coronary syndromes: pathogenetic implications.Int J Cardiol. 2014;171(3):463-6.

　　[4] Jia H， Abtahian F， Aguirre AD， et al. In vivo diagnosis of plaque erosion and calcified nodule in patients with acute coronary syndrome by intravascular optical coherence tomography.J Am Coll Cardiol. 2013;62(19):1748-58.

　　[5] Ridker PM. Closing the loop on inflammation and atherothrombosis: why perform the CIRT and CANTOS trials?Trans Am Clin Climatol Assoc. 2013;124:174-90.

　　[6] Hansson GK. Inflammation， atherosclerosis， and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(16):1685-95.

　　[7] Libby P， Ridker PM， Hansson GK. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54(23):2129-38.

　　[8] Liuzzo G， Biasucci LM， Gallimore JR， et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med. 1994;331(7):417-24.

　　[9] Gery I， Waksman BH. Potentiation of the T-lymphocyte response to mitogens. II. The cellular source of potentiating mediator(s). J Exp Med. 1972;136(1):143-55.

　　[10] Wang M， Li S， Zhou X， et al. Increased inflammation promotes ventricular arrhythmia through aggravating left stellate ganglion remodeling in a canine ischemia model. Int J Cardiol. 2017;248:286-293.

　　[11] Rondeau JM， Ramage P， Zurini M， et al. The molecular mode of action and species specificity of canakinumab， a human monoclonal antibody neutralizing IL-1β. MAbs. 2015;7(6):1151-60.

　　[12] Ridker PM， MacFadyen JG， Thuren T， et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised， double-blind， placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10105):1833-42.