我国冠心病的发病率逐年上升，据 2000年中国卫生年鉴公布的资料显示，心血管病（包括脑血管意外）死亡率在城市和农村仍居首位， 分别占总死亡率的30.77%和38.45%，每年我国约有300万人死于心血管疾病。目前研究显示，外周血或 者骨髓来源的单核细胞（monouclear cells，MCs）治疗心肌梗死是有一定的疗效的。粒细胞集落刺激 因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）具有动员骨髓源单核细胞进入外周血的作用。

    人G-CSF通过与效应细胞表面特异性受体（G-CSFR）结合而产生。G-CSF不仅在造血细胞的不同 时期（干细胞、祖细胞和成熟细胞）促进细胞生长，还可改变基因表达，使细胞因子如白介素1（IL-1 ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等分泌增加。G-CSF能促进基质细胞衍生因子1（SDF-1）水平下调以及 造血细胞CXCR4的表达的上调，G-CSF的刺激促使造血干细胞（HSC）动员迁移归巢，而这一作用可通过 抗CXCR4的抗体所阻断。G-CSF能够促进造血干细胞、祖细胞的增殖、分化，刺激粒细胞。

    心肌梗死时 ，SDF-1、血管内皮生长因子（VEGF）、G-CSF等因子在外围血循环中的浓度升高，外周血中的干细胞 数量在上述因子的作用下也随之升高， Leone等检测到急性心肌梗死患者循环血液中G-CSF浓度明显升 高，CD34+干细胞数量增多，G-CSF浓度与血循环中CD34+干细胞的数量呈正相关。G-CSF动员HSC的同时 ，也能动员骨髓间充质干细胞（MSC）和内皮祖细胞（EPC）。Orlic等在急性心肌梗死小鼠模型注射干 细胞因子（SCF）和G-CSF，发现外周血干细胞数量显著增高，实验组小鼠较对照组存活时间长，心功 能明显改善，实验组小鼠梗死部位有新生心肌细胞和内皮细胞。Askari等在心肌梗死2天后外周注射G -CSF进行骨髓动员，检测发现有HSC迁移到梗死部位，心脏功能部分改善。

    心肌梗死除了影响心脏泵 功能以外，还使心脏易于发生心律失常。因此学者们在单用G-CSF或联合应用SCF等细胞因子治疗心肌 梗死研究时，除了探索心肌梗死后心脏功能的恢复情况，还研究了心肌梗死模型中的G-CSF、SCF对心 脏电生理的影响。经G-CSF/SCF处理5周后，梗死移植区域室性心律失常发生率明显降低。其治疗效果 与G-CSF/SCF增加了梗死周边区域心肌细胞直径、动脉生成、连接蛋白（connexin）43的表达而改善血 液供应以及梗死区域再生的心肌与正常心肌的电机械匹配密切有关。心肌梗死后利用G-CSF动员的骨髓 来源干细胞（BMDCs）如何迁移到梗死部位，除了旁分泌机制可能造成BMDCs迁移到梗死部位外，G-CSF 本身也能促进BMDCs迁移到梗死部位。最近研究表明心肌梗死后释放的G-CSF等细胞因子通过SDF- 1/CXCR4轴动员BMDCs迁移到梗死部位分化心肌细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞而改善心脏的功能。

     Kang等在10例心肌梗死患者中利用G-CSF动员骨髓，并行冠状动脉介入治疗，之后将从外周血分离的HSC 通过球囊注入7例患者的梗死区域。在骨髓动员期间及干细胞注入后6个月，无患者死亡，无恶性心律 失常及心力衰竭恶化，无心绞痛发作。接受干细胞移植患者的心功能明显改善。然而，HSC冠状动脉内 移植导致了患者血清肌酸激酶平均升高65%，提示存在轻度的心肌损伤。更为重要的是，10例患者中7 例（5例干细胞移植，2例单纯骨髓动员）在治疗后6个月时发生了支架内再狭窄，这一不良反应直接促 使这项临床试验的提前终止。在另一项入选15例患者的临床试验中，骨髓动员在冠状动脉介入治疗后 约80分钟进行，结果没有发现支架内再狭窄，也无其他严重的不良事件发生。与对照组相比，骨髓动 员组患者心功能明显改善。关于HSC能否分化为心肌细胞仍存在颇多争议，甚至有学者认为HSC在体内 仅能分化为各系血细胞。而外周血中是否存在MSC，不同研究小组的报道差别很大。尽管体内外试验已 经证实MSC具有向心肌细胞分化的潜能。但是从骨髓动员后的外周血中提取出来的干细胞是否能分化为 心肌细胞还需要进一步证实。

    多项G-CSF治疗心肌梗死的Ⅰ期临床试验结果表明G-CSF是安全的，明显降低心律失常的发生并能改善心功能。由于上述临床试验不是双盲、对照试验，因此结果不能让人信 服。同时关于G-CSF与血管支架联合应用是否引起再狭窄的问题，不同研究小组报道存在差异。2005年 Kuete等和Valgimigli等临床试验结果表明，应用G-CSF治疗心肌梗死患者并不引起或加重支架内再狭 窄和造血系统过度增值等不良反应，而其治疗作用却与Kang等试验结果相同，即干细胞移植患者的心 功能明显改善。2001年Seiler等进行的双盲、随机对照试验表明G-CSF动员BMDCs治疗心肌梗死可通过 增加侧支循环而改善心脏功能。但是，2006年Ripa 等发表的随机、双盲、对照试验表明，G-CSF动员 BMDCs治疗心肌梗死虽然安全，但并不能改善左室功能。同期2006年，Zohlnhofer等对G-CSF治疗心肌梗 死进行了随机、双盲、安慰剂对照研究。在发病12小时内成功接受冠状动脉介入治疗的114例患者随机 接受BMDCs治疗及安慰剂治疗，随访4～6个月。与对照组相比，治疗组患者LVEF无明显改善，梗死面积 无明显缩小，两组间再狭窄率也无差异。这些试验的结果使G-CSF治疗心肌梗死遇到严峻考验。由于心肌梗死急性期使用细胞因子可因受体竞争性抑制而得不到理想效果。

    近来慕尼黑大学的 Dr.Zohlnhofer及其德国和丹麦的同事报道了根据10项临床试验的荟萃分析结果：在急性心肌梗死再灌 注成功后，用G-CSF动员干细胞不能改善心脏泵血功能及缩小梗死面积。10项随机试验共有445例患者 参与，他们在急性心肌梗死后成功进行了再灌注治疗，随后在90分钟至5天内进行 G-CSF输注或安慰剂 对照。随后进行1～24个月不同时间的随访，大多数试验在干预后3～6个月进行评估，在 G-CSF组或安 慰剂组均有类似的明显提高。平均缩小梗死面积在两组之间没有差别。G-CSF在试验中显示出了安全性 。Dr. Zohlnhofer及其同事提出，这个阴性结果可从几个方面进行解释，“可能由于干细胞动员的时 间不合适，导致动员的干细胞不能归巢到梗死区”，前期研究发现，“灌注后细胞治疗的时间影响治 疗的结果，因为梗死区微环境可能只在某些时间点能接受干细胞”。该文章提示了单用G-CSF，没有收 集、扩增、或直接把细胞送到心脏，可能与其他方法相比，结果并不理想，但这并不排除创新性地利 用G-CSF进行细胞替代治疗的可行性。

    综上所述，尽管G-CSF治疗心血管疾病的研究中，不同研究中心 的结果差异很大，但目前的研究提示G-CSF治疗心血管疾病还是安全的，而由于其无创且治疗简便等特 点，G-CSF动员BMDCs治疗心血管疾病还需要继续研究和探索，以便找到最佳的治疗手段，造福于人类 。