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心磷脂作为VA-ECMO引起的心肌损伤治疗靶点的新作用
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 编辑:国际循环网 时间:2024/1/25 16:10:25    加入收藏
 关键字:心肌损伤 

心磷脂是线粒体的特异性磷脂,可维持电子传递链(ETC)的完整性,在心肌缺血/再灌注损伤中起核心作用。Tafazzin是心磷脂成熟所必需的一种酶。静脉-动脉体外膜氧合(VA-ECMO)为急性心肌梗死提供血流动力学支持的应用呈指数级增长,其预后较差,目前正处于积极的临床研究中,但VA-ECMO对急性心肌梗死心肌损伤的机制作用尚不清楚。这项研究假设在急性心肌梗死中,VA-ECMO会急剧消耗心肌的心磷脂并加重心肌损伤。

 

研究背景

 

在过去十年中,VA-ECMO的使用呈指数增长,在美国和欧洲,急性心肌梗死(AMI)患者的使用增加了11倍以上。VA-ECMO提供循环和呼吸支持装置,无需手术即可简单植入,广泛可用,并且更常用于AMI和无心源性休克或心搏骤停的选择性冠状动脉介入治疗。

 

尽管VA-ECMO已被广泛使用,但接受VA-ECMO治疗的患者住院死亡率仍高达约50%,并且AMI患者的住院死亡率较非AMI患者高。一些临床试验正在研究VA-ECMO在选择性冠状动脉介入治疗中的作用。然而,尚无研究严格探讨VA-ECMO对AMI患者梗死面积或心脏保护生物学的影响。因此,需要对VA-ECMO的作用有新的机制认识,并确定减少心肌损伤和促进AMI恢复的新策略。

 

研究方法

 

研究者检测了暴露于VA-ECMO的心力衰竭患者和健康猪的心磷脂和Tafazzin水平,并使用猪闭式-胸心肌缺血/再灌注损伤模型评估VA-ECMO对心磷脂表达、心肌损伤和线粒体功能的影响。

 

研究结果

 

心脏移植前需要VA-ECMO的患者左心室的心磷脂和Tafazzin水平显著低于不需要VA-ECMO的患者。与假对照组相比,暴露于VA-ECMO 6小时也降低了健康猪左心室心磷脂和Tafazzin水平。为了探索由于VA-ECMO损耗心磷脂是否会增加梗死面积,研究者对成年猪进行了左前降支闭塞120 min,然后在MTP-131存在和不存在的情况下进行180分钟的再灌注,MTP-131是一种与心磷脂相互作用以稳定线粒体内膜的兼性分子。与单独再灌注相比,左前降支闭塞90 min后开始的VA-ECMO激活增加了梗死面积(36±8% vs 48±7%;P<0.001)。VA-ECMO还降低了心磷脂和Tafazzin水平,破坏了线粒体完整性,降低了电子传递链功能,促进氧化应激。与单独再灌注或再灌注前VA-ECMO相比,VA-ECMO激活前给予MTP-131可减少梗死面积。MTP-131可恢复心磷脂和Tafazzin水平,稳定线粒体功能,降低左心室氧化应激。

 

图1. MTP-131减少梗死面积并维持心磷脂水平
图2. MTP-131恢复线粒体结构完整性

 

研究结论

 

这项研究已确定VA-ECMO与心肌磷脂代谢的一种新关联。首先,研究者观察到VA-ECMO会急剧消耗左心室线粒体的心磷脂和Tafazzin水平用于心脏移植。进一步在健康猪身上进行了6小时的VA-ECMO,再次观察到左心室心磷脂和Tafazzin水平降低,这表明左心室功能受损不是这种相互作用的必要条件。然后,检测心磷脂的丢失是否在VA-ECMO介导的梗死面积中发挥作用。在猪AMI模型中,研究者使用心磷脂稳定化合物MTP-131。与健康猪的观察结果一致,VA-ECMO降低了AMI的心磷脂和Tafazzin水平。并进一步观察到,与单独使用VA-ECMO相比,MTP-131可以降低氧化应激。为了进一步探索这一机制,还观察到氧化应激可诱导Tafazzin和心磷脂的损失,这可以通过预处理来缓解,即在离体灌注心脏模型中加入MTP-131。

 

这些发现确定了心磷脂作为VA-ECMO诱导心肌损伤的关键介质的新功能作用,并进一步介绍了一种新治疗方法,即VA-ECMO可以作为循环支持平台,增强心脏保护药物(例如MTP-131)的递送,以限制AMI的再灌注损伤,并减轻梗死后心力衰竭负担。

 

总之,这项研究确定了VA-ECMO促进心肌损伤的新机制,并进一步确定心磷脂是VA-ECMO治疗AMI时减少梗死面积和保持线粒体功能的重要靶点。

 

参考文献

Lija Swain , Shreyas Bhave ,Xiaoying Qiao,etal.Novel Role for Cardiolipin as a Target of Therapy to Mitigate Myocardial Injury Caused by Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation.Circulation. 2024;149:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065298

 

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