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聚焦肥胖相关HFpEF,探寻精准治疗新靶点
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 编辑:国际循环网 时间:2023/7/21 14:18:39    加入收藏
 关键字:肥胖 HFpEF 

编者按:心力衰竭(HF,简称心衰)是许多心血管疾病的终末阶段,其中射血分数保留的 HF(HFpEF)病因复杂、缺乏有效治疗,成为备受关注的公共卫生问题。肥胖是促进HFpEF患病率不断攀升的重要危险因素之一,可通过多种机制导致HFpEF,加重不良预后风险。了解肥胖相关HFpEF的发病特点,对于寻找HFpEF精准治疗的新靶点、改善患者生活质量和预后,具有重要临床意义。本文特别邀请复旦大学附属中山医院周京敏教授梳理肥胖相关HFpEF的研究新进展。

 

1.心血管领域的临床难题——HFpEF

 

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是一组高度异质性临床综合征,主要特征为左心室射血分数(LVEF)≥50%伴心室肌松弛性和顺应性减低,心室充盈压升高导致肺循环和体循环淤血。HFpEF的全球患病率在成人心力衰竭(HF)中占50%,HFpEF患者在我国心衰住院患者中高达60.3%[1],严重影响患者生活质量,增加住院和死亡风险。随着人口老龄化及肥胖、糖尿病等慢性疾病的日益流行,HFpEF的患病率和死亡率在全球范围内持续攀升。

 

HFpEF与射血分数减低的心衰(HFrEF)在病因、治疗及预后等方面均存在较大的差别[2]。HFpEF常与多种危险因素(老年、肥胖等)和合并症(高血压、糖尿病、房颤等)共存,在病因学和/或病理生理学方面存在异质性,目前尚缺乏对不同病因的针对性、个体化治疗。为了探索和区分HFpEF 的不同病理机制,葛均波院士等[3]于2020年根据病因学将HFpEF分为5型(见表1):

表1 HFpEF的病因分型

2.HFpEF的重要危险因素之一——肥胖

 

肥胖是一个不断增加的全球性的健康问题,高达80%的HFpEF患者合并超重或肥胖[4]。肥胖患者的脂肪增加会促进炎症、血压升高、胰岛素抵抗、血脂异常等,损害心脏舒张/收缩功能、血管结构和运动耐力[5],在HFpEF的病理生理过程中发挥重要致病作用。因此,肥胖相关HFpEF成为备受关注的疾病表型。

 

研究表明,体重质量指数(BMI)每增加5 kg/㎡,HF风险增加41%[6];较高的BMI导致HFpEF发生的风险显著高于HFrEF[7](见图1)。Pandey等[8]在一项纳入3个大型纵向研究的荟萃分析中证实,超重和一级肥胖者(BMI 30.0-34.9 kg/㎡)相较体重正常者的HFpEF风险分别高出38%和56%,并且独立于其他心血管风险因素。研究也发现,肥胖与HFpEF预后不良有关,随着患者肥胖严重程度增加, HF住院的风险随之增加[9];并且肥胖的严重程度增加可导致HF死亡和全因死亡的风险升高[8]。

图1 体重质量指数(BMI)与HFrEF 和HFpEF 的关系

3.肥胖相关HFpEF具有独特的病理生理机制

 

肥胖和HFpEF之间存在多种病理生理联系,既可以通过共存的合并症(如糖尿病、慢性肾脏病和高血压等),也可以通过肥胖本身作为独立因素导致HFpEF的发生和发展,其主要的病理机制在于[10](见图2):

 

①直接导致心脏功能下降:肥胖患者胸壁阻力增加,且内脏脂肪增多导致左心室肥大及舒张功能障碍程度更高,血容量扩张,最终可能导致心室扩张受限、左心室充盈压升高。

 

②系统性炎症:是肥胖导致HFpEF 发生的关键机制。内脏脂肪堆积(特别是心外膜脂肪)可诱发系统性炎性反应,导致巨噬细胞聚集并分泌转化生长因子β(TGF-β),引起心肌纤维化;炎症还可导致NO水平下降,NO引起可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)水平降低,致使肌联蛋白僵硬;炎症还可促进不稳定物质沉积,导致心肌细胞肥厚,最终导致舒张功能障碍。

 

③神经内分泌激活:肥胖可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统,增加瘦素水平,瘦素能够刺激醛固酮的分泌,导致钠潴留、血浆容量扩张、全身炎症增加和心脏纤维化等。此外,脂肪组织量与内啡肽酶活性呈正反馈,脂肪组织越多,内啡肽酶活性越高,内啡肽酶活性升高反过来又利于脂肪组织聚集。内啡肽酶会降低利钠肽(NPs)代谢,减弱NPs对心衰的代偿作用。

 

④代谢异常:越来越多的证据表明HFpEF是一种代谢性疾病[11],肥胖患者存在线粒体氧化代谢异常及脂肪酸和葡萄糖运输/利用的失调等多种代谢异常,这些异常同样在促进心脏结构重构中发挥重要作用。

图2. 肥胖导致HFpEF的机制

4.肥胖相关HFpEF综合管理——指南如是说

 

为了规范HFpEF的管理,近期美国心脏病学会(ACC)发布了《2023 HFpEF管理专家共识决策路径》[12],中国医师协会心力衰竭学组联合中国心衰中心联盟也发布了《HFpEF诊断与治疗中国专家共识2023》[13]。共识建议,一旦诊断HFpEF,就应该进行综合管理和系统的治疗,推荐在启用针对心衰的药物和非药物治疗的同时,根据HFpEF 病因分型对病因与合并症进行针对性管理,并制定精准个性化的治疗方案。

 

a)运动训练:在合并肥胖的HFpEF患者中,单独进行运动训练或联合低热量饮食,均可改善心肺适应能力和生活质量,且与体重减轻程度呈正比。阻抗运动和有氧运动可显著改善HFpEF患者的VO2和6分钟步行距离,且可改善患者的左心房容积指数等。

 

b)饮食干预:限制热量摄入带来的体重减轻也可以改善HFpEF患者的VO2峰值、增加6分钟步行距离、降低NYHA等级、改善KCCQ评分,同时可降低hs-CRP水平[9]。

 

c)药物治疗:近年来,临床研究已证实多种药物治疗对HFpEF患者有益。ACC HFpEF共识等[12,14]建议:① 若无禁忌症,所有的HFpEF患者均应使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i),在改善患者生活质量的同时,可降低严重不良结局的风险;② 盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可显著改善HFpEF患者的舒张功能;③ 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)可用于LVEF 45%-57%的HFpEF患者,当患者存在ARNI禁忌证时可以使用ARB/ACEI(血管紧张素受体拮抗剂/血管紧张素转化酶抑制剂);④ 袢利尿剂是HFpEF症状管理的基石药物,可用于缓解因容量超负荷引起的症状。(见图3)

图3. HFpEF的治疗路径

d)针对体重的病因管理:对于肥胖相关HFpEF,有效的体重管理与心率、平均动脉压、静息耗氧量、肺毛细血管楔压和平均肺动脉压的显著降低有关,可能成为重要的潜在治疗靶点,为HFpEF患者带来更多获益。

 

研究证实,通过限制热量和运动等生活方式的干预进行有效的体重管理,可以改善肥胖相关HFpEF患者的运动能力、健康状况和炎症标志物[9]。减重外科手术带来的体重减轻,同样可降低心衰发生风险、改善肥胖相关HFpEF患者的心脏结构和功能。日本的一项研究中,共213名肥胖患者在接受减肥手术并随访5.3年后,BMI下降了22%、心外膜脂肪厚度减少了14%、左心室重构显著改善(均P<0.0001)[15]。药物治疗方面,用于体重管理的新型药物近年来取得了新进展,STEP 1研究[16]结果显示,超重/肥胖患者在生活方式干预的基础上加用GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)注射司美格鲁肽2.4mg,68周后体重下降高达15kg;GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂替尔泊肽(Tirzepatide)注射液的SURMOUNT 1研究[17]证实治疗72周可使超重/肥胖患者体重下降高达20%。(注:上述两种药物目前均尚未在我国上市)

 

近年来,改善代谢的新型药物(如GLP-1RA、GLP-1/GIP双受体激动剂、SGLT-2i和线粒体解偶联调节剂等)在HFpEF领域的探索成为了研究的热点,有多款药物的多项临床研究正在进行中[18](见表2),可能为改善代谢药物用于HFpEF的安全性和潜在作用提供重要证据,将为肥胖合并HFpEF患者的个性化治疗提供更多选择。

表2 新型改善代谢药物在HFpEF领域的临床研究

EF :射血分数;KCCQ:堪萨斯城心肌病调查问卷;NYHA:纽约心脏协会;PCWP:肺毛细血管楔压;HU6为一种线粒体解偶联调节剂

 

思考:以患者为中心——HFpEF临床研究终点的选择

 

HFpEF的药物治疗目前仍存在较多未满足的需求,不同作用靶点的药物研发和探索层出不穷。美国食品药品监督管理局(FDA)[19]提出,未来对于HFpEF和HFrEF等不同的心衰类型的新药临床研究可采用相同的终点考量。在已发表的心衰(包括HFpEF和HFrEF)关键性研究中,目前大多数均使用 (CV或全因) 死亡和 (CV、HF或全因) 住院的复合结局作为主要疗效和安全性终点。然而,在HFpEF的治疗中,除了致力于改善预后、关注生存率的提高和住院时间的减少等“硬终点”外,患者的症状、功能和生活质量等“软终点”的改善更加能体现以患者为中心的疾病管理理念(表3)[20]。

表3常用心衰症状和功能研究终点

FDA认为,HF药物的有效性证据可以基于症状(如呼吸困难、疲劳或水肿)和/或功能(如步行、锻炼或其他日常活动)的改善,即使不能提高生存率或住院率,也可作为HF药物获批的依据。近年来,越来越多的HFpEF临床研究重视患者症状和功能的改善,将相关指标(如6分钟步行距离、KCCQ评分等)作为独立的主要研究终点(如STEP-HFpEF研究)或加入主要复合终点中(如SUMMIT研究)。随着人们对疾病认识的逐渐深入,HFpEF相关临床研究终点的选择也在持续探索和改进中,相信未来的研究必然会更加全面,更注重以患者为中心的综合获益。

 

结语

 

HFpEF患病率和死亡率持续攀升,是当今心血管领域的临床难题。肥胖是HFpEF的重要危险因素之一,80%的HFpEF合并超重或肥胖。肥胖患者的脂肪增加会促进炎症等多种机制损害心脏舒张功能,在HFpEF的发生发展过程中发挥重要作用。有效的体重管理可减轻患者症状、改善心功能,或可成为HFpEF治疗的新靶点。探索新型改善代谢药物HFpEF获益的相关研究在进行中,有望推动HFpEF个性化精准治疗的进步。

专家简介

周京敏 教授

复旦大学附属中山医院心内科

美国心脏病学fellow(FACC)

欧洲心脏病学fellow(FESC)

中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组副组长

第九、十届中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长

上海医学会心血管病分会委员兼秘书,心力衰竭学组组长

上海市中西医结合学会心血管病分会副主任委员

上海市优秀学术带头人;中国心衰中心执行主席

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