北京医院 汪芳
编者按：2022年美国心脏病学学会（ACC）会议，于2022年4月2日-4日在美国·华盛顿以线上线下相结合的形式召开，多项研究成果闪耀ACC 2022！其中靶向治疗肥厚型心肌病的新药马瓦卡坦（Mavacamten）的多中心研究VALOR-HCM备受瞩目，本刊特邀北京医院汪芳教授深入解读。
继PIONEER-HCM、EXPLORER-HCM，MAVERICK-HCM三个II期临床研究后，VALOR-HCM（NCT04349072）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，研究对象为症状性、梗阻性肥厚型心肌病（NYHA III-IV级）患者，他们均符合行室间隔减容治疗的标准或者已被评估可进行侵入性手术或者酒精消融术。这项研究在美国的19个研究中心开展，共纳入了112名患者。
如图1所示，VALOR-HCM计划包括三个治疗期：2周的安慰剂对照期、之后以1:1的比例随机接受马瓦卡坦或安慰剂治疗16周的积极治疗期（所有患者将接受mavacamten）和96周的长期延长期（所有患者将继续接受mavacamten）。
图1.VALOR-HCM研究设计
本次公布的VALOR-HCM研究第16周的主要终点是在治疗16周后决定符合拟行室间隔减容治疗的标准（LVOT梯度至少为50 mm Hg，NYHA III-IV级）患者人数，与安慰剂组相比是否有减少。经过16周的马瓦卡坦治疗的患者中仅有10例（17.9%）仍旧符合行室间隔减容手术的标准，而安慰剂组有43例（76.8%）患者仍符合标准（图2）。治疗组的静息左室流出道压力阶差较安慰剂组下降33.4 mm Hg，Valsalva动作后压力阶差下降47.6 mm Hg（图3）。堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）改善9.4分。NT-proBNP平均值下降到对照组的33%。而两组比较治疗组左室射血分数下降约4%。
图2
图3
汪芳教授点评
目前的症状性、梗阻性肥厚型心肌病的治疗策略主要包括应用负性肌力药物、室间隔减容治疗（手术、酒精消融、激光）、起搏器植入、心衰管理、心脏移植，猝死预防、房颤导管消融术以及抗凝等，理论上可显著降低患者的死亡率，提高生活质量并延长生存期。传统的负性肌力药物有β受体拮抗剂，钙拮抗剂，丙哔胺，而马瓦卡坦（Mavacamten）是一种小分子心肌肌球蛋白变构调节剂，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成从而达到降低静息及运动后左室流出道压力阶差，同时运动中的最大耗氧量（pVO2）、运动耐量和NYHA功能分级都得到了改善。
这种全新治疗机理给多年没有新进展的肥厚型心肌病的药物治疗领域带来了新的热点，也给未来靶向治疗药物在心血管病的研究带来了新的方向。沿着肌球蛋白结合的靶向调节剂的方向不仅促进未来对肥厚型心肌病的分型、治疗、基因表型的研究迅速发展，这种理念还有可能扩展到扩张型心肌病以及心力衰竭治疗的研究中。
马瓦卡坦的安全性在前述的三个试验和VALOR-HCM中440余例患者中得到证实，与安慰剂组比较，不良反应发生率分别为8%比9%。VALOR-HCM研究的结果显示没有因LVEF≤30%而永久性停止治疗的患者；也没有受试者出现充血性心力衰竭、晕厥或心源性猝死的严重不良事件。与安慰剂组比较，治疗组恶心和皮疹的发生率略高，而非持续性室速的发生率明显降低。
在这一鼓舞人心的研究公布之际，我们仍旧需认识到，以马瓦卡坦为代表的肌球蛋白抑制剂是否让患者在长期服用期间避免室间隔减容术仍不确定，该药治疗的更远期的疗效，以及对危及生命的心律失常和猝死的影响尚无证据，而该药目前仅限于梗阻性肥厚型心肌病的范围内，其长期的安全性以及对非梗阻性肥厚型心肌病的作用仍未确定。
目前，国内也在积极开展该药的上市前研究，期待更多的研究和更长时间的观察能够回答我们的疑问，也期待全新药物的上市给梗阻性肥厚型心肌病患者的治疗带来福音！
专家简介
汪芳，医学博士，主任医师， 博士生导师。北京医院心内科主任。从事临床医疗35年，擅长冠心病、高血压、高脂血症、心衰、心律失常等疾病的药物治疗及临床评价，在超声心动图诊断心血管疾病方面有丰富的临床经验。
学术任职：中国医药卫生文化协会心血管健康与科学运动分会会长；中国老年学会心电与心功能分会总干事；中国医药教育协会药物临床试验研究标准评价分会主任委员；中国老年保健协会智能生活方式医学专业委员会副主任委员；中华医学会心血管病学分会心血管病影像学组委员；中国心衰联盟常委；中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国医学影像技术研究会常务理事，中国医师协会超声心动图工作委员会常委；中国抗衰老促进会慢病防控工作委员会专家委员会副主委，中国老年学和老年医学学会老年病学分会心血管病精准医疗专家委员会常委，北京医学会心血管病学分会委员会委员，北京市第四批阳光长城慢病预防微博科普专家等。国家健康科普专家库成员；担任《中华心血管病杂志》第十届编辑委员会通信编委，中国医学影像、中国全科医学等杂志编委。