编者按：众所周知，ASCVD是全身性、进展性疾病，LDL-C升高是其首要致病因素。多年来，他汀治疗一直被视为是ASCVD防治的基石。那么，非他汀类降胆固醇药物的应用地位及前景、降脂治疗的发展趋势如何？10月10日，在第三十届长城国际心脏病学会议上，来自解放军总医院的叶平教授就临床医生关心的上述热点问题做了专题解析。

 

解放军总医院 叶平教授

 

　　降低LDL-C是ASCVD防治的硬道理

 

　　LDL-C是ASCVD的首要致病因素，其每降低1.0 mmol/L可使各主要心血管事件的年发生率均显著降低。RCT证据显示，他汀降LDL治疗的绝对年事件发生率与达到的LDL-C水平绝对值呈强线性相关。有关他汀治疗一级预防和二级预防研究的事后分析也显示，LDL-C更低，心血管获益会更多。因此，降低LDL-C是ASCVD防治的硬道理。

 

 

　　非他汀类降胆固醇药物在减少心血管事件方面作用亦不可取代

 

　　调查显示，目前全球极高危患者LDL-C达标率均较低，不足三分之一。因此，不同作用机制降胆固醇药物的研发势在必行，旨在提高LDL-C受体表达，增加LDL-C清除。近年来，在研发及循证医学证据方面取得重大进展的非他汀类降胆固醇药物主要包括依折麦布和PCSK9抑制剂及Bempedoic acid。回顾非他汀类降胆固醇药物的研发及循证历程，这些药物在减少心血管事件方面发挥了不可取代的作用。

 

　　2015年IMPROVE-IT 研究表明，加用依折麦布可进一步使心血管事件风险降低达6.4%。其后FOURIER研究显示，加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗可进一步降低心血管风险达15%。ODYSSEY OUTCOMES研究显示，加用阿利西尤单抗也可进一步降低心血管风险达15%。2018年一项对非他汀类药物心血管有益作用的荟萃分析显示，与他汀类药物一样，非他汀类降胆固醇药物的心血管获益也取决于LDL-C的降低幅度和治疗持续时间而非药物的非多效性。更加让人振奋的是，相关研究还表明，PCSK单抗治疗具有良好的长期安全性和耐受性。

 

　　此外，全球首创、补充性可口服每日一次的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，可通过上调LDL-受体来降低胆固醇及LDL-C的生物合成。CLEAR WISDOM研究证实了该药良好的降脂疗效。目前正在进行中的CLEAR OUTCOME研究，则将有望为其心血管获益提供更多循证医学证据。

 

　　联合治疗必将成为强化降脂的大势所趋

 

　　纵观2016~2019年血脂相关指南可见，强化降脂理念日渐受到关注和重视。对于临床实践中的极高危患者，其LDL-C的控制目标可更低。在这种大背景下，联合应用作用机制不同的降脂药物成为降脂治疗的大势所趋。2018 AHA发布的他汀类药物安全性和相关不良事件的科学声明明确指出，与白种人相比，东亚种族人群的一些他汀类药物或其活性代谢物的血浆浓度更高，可能是其对他汀类药物更敏感所致。因此，2016版中国成人血脂异常指南推荐中等强度他汀作为首选降脂药物剂量；并推荐“若患者不耐受或他汀治疗后LDL-C水平不达标，可与其他作用机制不同的调脂药物如依折麦布联合治疗从而获得安全有效的调脂效果”。

 

　　在LDL-C低些更好的治疗理念下，对于极高危中国患者，我们应如何在保证安全性的前提下实现强化降脂。FOURIER研究、ODYSSEY OUTCOMES研究及IMPROVE-IT研究为我们提供了重要方向，非他汀类降脂药与他汀类药物的联合治疗是非常不错的选择。中国《2019年CCEP调脂治疗降低心血管事件专家建议》推荐根据心血管病危险分层设定个体化的调脂治疗目标值。该建议强调，在生活方式改变的基础上启动他汀治疗后，若LDL-C仍≥1.8 mmol/L建议联用依折麦布；若仍不达标，可考虑加用PCSK9抑制剂。对于超级高危患者，若基线LDL-C水平较高，预计单用中等强度他汀难以达标，可考虑起始他汀联合非他汀类药物。