近期的两项荟萃分析评价了 CYP2C19等位基因对氯吡格雷治疗患者临床事件的影响:结果显示, “功能缺失” CYP2C19等位基因对临床事件的影响并不显著。优化P2Y12抑制治疗的另一途径为检测血小板功能以决定药物及剂量选择。血小板功能检测只是替代性方法,其与临床事件的相关性需要仔细评估。现有血小板检测方法只显示对死亡、再发心肌梗死、支架内血栓形成或卒中有较弱预测能力。
GRAVITAS研究随机、双盲入选2214例PCI后经大剂量(600 mg负荷量,150mg /d维持)或标准剂量(300 mg负荷量,75 mg /d维持)氯吡格雷治疗后仍表现为血小板高反应性的患者。治疗后血小板高反应性与晚期事件增高无显著相关性,大剂量氯吡格雷对血小板高反应性并无影响。
在ADRIE研究中,771例分别使用阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和氯吡格雷治疗的稳定性冠心病患者进行一系列血小板功能研究以检测阿司匹林和/或氯吡格雷治疗后血小板高反应性的存在。随访3年,试验结果和治疗后血小板高反应性(HTPR)无关。由此得出结论:抗血小板药物生物学反应对稳定的心血管门诊患者主要不良心血管事件(MACE)的再发不具有预测价值。
三、抗血小板治疗间期的新观点
尽管目前国内外PCI相关指南中,PCI后双联抗血小板治疗(DAT)均应维持一年以上,但陆续有一些临床研究结果与之相左。2010年ACC年会上公布的韩国DES-LATE研究认为,药物洗脱支架(DES)-PCI 12个月后DAT与单纯阿司匹林治疗相比,在降低心源性死亡或心血管事件方面未显示出更多获益。
EXCELLENT研究随机入选1443 例接受DES的患者(约50%为ACS患者),给予6或12个月DAT(阿司匹林+氯吡格雷)。6个月和12个月时靶血管血运重建失败(主要终点)的发生率分别为4.8%和4.3%,DAT组(HR 1.06;95%CI:0.56~2.03,P=0.85)与初始试验设计4.0%非劣性定义指标相吻合。非劣性指标还见于该研究设计的各组人群之中,两组在不同时段心肌梗死后死亡,死亡、心肌梗死、卒中及任何再血管化、支架内血栓形成以及TIMI主要出血事件均无统计学差别。仅对于有糖尿病史患者,12个月DAT与6个月相比有显著差别。该研究提示,至少应用二代DES治疗的低危、非糖尿病患者可以安全地在6个月时停用氯吡格雷,特别是当患者处于出血高风险或进行某种外科手术时。
PRODIGY研究随机入选1970例患者给予6个月或24个月DAT, 按1:1:1:1随机分别置入依维莫司、紫杉醇、佐他莫司洗脱支架或金属裸支架。随访24个月,主要终点死亡、心肌梗死或卒中在24个月组为10.1%,6个月组为10.0%。 根据BARC定义,6个月时停用氯吡格雷组出血率显著降低(3.5% vs. 7.4%,P<0.001)。支架内血栓形成发生率并无区别。这些研究证实了现有DES置入后6个月或ACS后12个月时停止P2Y12抑制剂治疗的临床合理性。然而,对多支血管病变而缺血事件复发高危患者,有必要仔细进行危险分层并考虑继续应用DAT。
一项随机多中心研究中,2013例患者随机接受裸金属支架(BMS)、佐他莫司洗脱支架、紫杉醇洗脱支架,或依维莫司洗脱支架置入。在30天时,各支架组患者随机分为除阿司匹林外接受6个月或24个月的氯吡格雷治疗。主要终点事件包括全因死亡、心肌梗死、脑血管事件。2年时,24个月和6个月DAT的累积主要终点事件发生率分别为10.1% 和10.0%(P<0.91)。各组间死亡、心肌梗死、脑血管意外或支架内血栓形成风险在各组间无差别。但24个月氯吡格雷治疗组的出血风险增加。结论:24个月氯吡格雷治疗与6个月相比,在减少全因死亡、心肌梗死或脑血管意外的发生方面并无额外获益。
总之,冠心病抗血小板治疗是至关重要的。2012中国PCI指南关于DAT持续时间的推荐:PCI术后阿司匹林100 mg/d长期维持;接受BMS置入的患者术后DAT至少持续1个月,最好持续应用12个月(I,B);置入DES的患者DAT至少持续12个月(I,B);对于ACS患者,无论置入BMS或DES,DAT至少持续12个月(I,B)。在临床实践中,我们既要遵循指南,又要不断探索和创新。